Cerebros quiméricos: cuando un ratón funciona con neuronas humanas

Una puerta hacia la realización de un sueño hasta ahora imposible, el de poder estudiar directamente la corteza cerebral en un cerebro vivo, se ha abierto recientemente. En efecto, un equipo de neurobiólogos liderado por el rumano Sergiu Pasca, en la Universidad de Stanford, en el norte de California, publicó hace una semana los resultados espectaculares de su trabajo de largo aliento: ratones de laboratorio con una corteza cerebral formada por neuronas humanas (Kaganovsky et al, Nature 16 de septiembre, 2026).

Lograr una proeza tan improbable como esta requirió por supuesto de varios avances técnicos clave. Primero, el tipo de ratones utilizados como receptores de las neuronas humanas. No usaron ratones de laboratorio que se pueden comprar online en sitios como Jackson Laboratories o Taconic. Debieron procurarse estirpes de ratones modificados genéticamente en dos sistemas mayores. Son modificaciones que llevan a animales que carecen de un sistema inmune adaptativo, es decir, que están desprovistos de linfocitos T y de linfocitos B. Esto los hace incapaces de rechazar las neuronas humanas implantadas en su cavidad craneana. El segundo sistema modificado genéticamente hace que los ratones carezcan de las neuronas que forman la corteza cerebral. La corteza cerebral es la capa de tejido nervioso que recubre la superficie de los hemisferios cerebrales. Está formada de una enorme cantidad de neuronas organizadas en redes que participan en algunas de las funciones más complejas del sistema nervioso, como la integración de la información sensorial, la planificación y el control de los movimientos voluntarios, el lenguaje, el pensamiento abstracto, la memoria y los distintos aspectos de la conciencia.

De esta suerte, los ratones receptores de las neuronas humanas son productos de ingeniería genética sofisticada, a la vez incapaces de rechazar trasplantes de tejidos provenientes de organismos de otras especies y con espacio en su sistema nervioso central para alojar grandes números de neuronas humanas. Un estudio del equipo de Pasca en 2022 mostró que la implantación de organoides neuronales en ratas solo prosperaban de manera muy limitada, debido a la competencia por espacio y por conexiones eléctricas con las neuronas de rata en sus cortezas cerebrales normales. En cambio, los ratones apaliales, como se les llama a los ratones sin corteza cerebral, ofrecen justamente lo contrario: una cavidad vacía, sin tejido propio, que no compite por espacio ni por conexiones sinápticas. Ahí, el organoide humano no tiene que disputarle terreno a nada –puede expandirse y establecer sus propios circuitos sin la competencia que frenaba a los trasplantes en ratas–. Fue precisamente esa ausencia de competencia lo que permitió, en el nuevo estudio, la integración más extensa lograda hasta ahora entre tejido cerebral humano y el sistema nervioso de otro animal.

La transferencia de neuronas humanas, organizadas en organoides, pequeñas bolitas de neuronas interconectadas, debía hacerse por implantación intracerebral en ratones de unos diez días de edad para aprovechar la plasticidad del sistema nervioso en esa etapa de desarrollo.

¿Y las neuronas? ¿De dónde provienen? Es por supuesto imposible tomar muestras de neuronas de la corteza cerebral de humanos vivientes, y aún de cadáveres recientes. Para poder obtener neuronas hay que hacer un desvío grande. Tomar un pequeño afeite de piel, usar la alquimia del japonés Yamanaka para generar células madre pluripotentes inducidas (iPSC, de la sigla en inglés) y luego hacerlas diferenciar en neuronas. Un verdadero truco de magia de laboratorio que toma por lo menos seis meses de cultivo de células y pases por diferentes cocteles de diferenciación celular.

Hace aproximadamente 20 años, un médico cirujano ortopedista japonés, Shinya Yamanaka, muy creativo y amante de la libertad como para soportar la camisa de fuerza de la práctica clínica, cambió el bisturí por la pipeta y se instaló, más feliz, en el laboratorio de investigación. Ahí se hizo una pregunta que a cualquier biólogo del desarrollo de la época le habría parecido herejía: si una célula adulta ya eligió su oficio –piel, hueso, lo que sea–, ¿es ese oficio un final sin retorno, o hay manera de convencerla de que lo olvide y empiece de nuevo?

Con esa pregunta como programa de trabajo, y con la paciencia metódica de probar, uno por uno, 24 genes candidatos hasta quedarse con apenas cuatro, Yamanaka llega a 2006. Cuatro interruptores moleculares –Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc– que, inyectados en un fibroblasto de ratón, logran algo que hasta entonces se creía reservado al embrión: la célula olvida quién era y retrocede hasta el estado de posibilidad total con el que arranca toda vida. Un año después repite el truco en células humanas, y el efecto resulta tan robusto que laboratorios de medio mundo lo reproducen sin mayor dificultad. Le bastaron a Yamanaka apenas seis años entre esas primeras observaciones y el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2012 –compartido con el biólogo británico John Gurdon–, un tiempo récord que dice menos sobre la suerte del japonés que sobre el tamaño de lo que había encontrado: no una técnica más de laboratorio, sino la llave para deshacer el destino de cualquier célula del cuerpo.

Así que no hace falta abrir un cráneo, ni depender de un voluntario dispuesto a donar tejido de una biopsia imposible. Basta con un raspado de piel del brazo, casi nada, un gesto de rutina en cualquier consultorio. Esa muestra, tratada con el coctel de Yamanaka, puede transformarse en una célula madre pluripotente inducida y de ahí, con el protocolo de cultivo correcto, en lo que hace 20 años era ciencia ficción: una neurona humana, creciendo en un plato, a miles de kilómetros de la persona que la donó sin saber que le estaba dejando, literalmente, un pedazo de su cerebro posible. Veinte años después, ese pedazo de cerebro posible va a terminar dentro del cráneo de un ratón recién nacido, en un laboratorio de Stanford.

La dinámica de los fibroblastos cutáneos travestidos en neuronas una vez implantados en los bebés murinos es espectacular. Se expandieron unas 40 veces, de acuerdo con Carl Zimmer en el New York Times, y establecieron contactos con los componentes del cerebro murino tales como el tallo cerebral y, por primera vez en este tipo de experimentos, con neuronas de la médula espinal, con las células gliales de soporte y pudieron establecer una verdadera corteza cerebral. Puesto que las neuronas humanas son significativamente más grandes que las murinas, su número alcanzó unos 4 millones, y adquirieron una madurez incompleta, similar a la madurez de las neuronas corticales de un feto humano a la mitad de la gestación. Y hay un detalle más, de esos que a un inmunólogo o a un neurocientífico les hace levantar la ceja: comparado con trasplantes anteriores, el tejido humano en estos ratones "xenocorticales" desarrolló el triple de neuronas de un tipo particular –las llamadas neuronas de proyección extratelencefálica de capa 5, que son precisamente las que en un cerebro humano normal envían señales lejos, fuera de la corteza, hacia estructuras profundas y hacia la médula espinal–. Entre ellas, además, aparecieron células con rasgos moleculares y morfológicos que recuerdan a las neuronas de von Economo, un tipo celular raro, asociado en los primates y otros mamíferos de cerebro grande, a funciones cognitivas y sociales complejas. El daño de este tipo particular de neuronas está asociado a la terrible demencia frontotemporal, de moda en tiempos recientes por la notoriedad de una de sus víctimas, el actor de cine Bruce Willis.

Dicho de otro modo: cuando se le dio al tejido humano el espacio que nunca había tenido –ni en el plato de laboratorio, ni compitiendo con un cerebro de ratón–, no solo creció más. Creció hacia el tipo de arquitectura neuronal que, en un cerebro humano real, permite que la corteza hable con el resto del cuerpo.

El equipo de Pasca usó estos ratones "xenocorticales" para modelar algo muy concreto y muy humano: la hipoxia perinatal, esa falta de oxígeno que puede sufrir un cerebro en las horas críticas que rodean el nacimiento, y que está detrás de una parte considerable de los casos de parálisis cerebral, y vinculada también con el autismo y la epilepsia infantil. Mientras que las cortezas de los ratones son poco o nada susceptibles al daño por hipoxia, las de los humanos son extremadamente sensibles. Durante décadas, estudiar la hipoxia perinatal ha significado elegir entre dos malas opciones: modelos animales que nunca capturan del todo la fisiología humana, u observación clínica en bebés que ya sufrieron el daño, cuando la ventana para intervenir ya se cerró. El ratón xenocortical ofrece algo intermedio y, hasta ahora, inexistente: un sistema vivo, con circulación sanguínea real y un sistema nervioso completo, donde el tejido que se lesiona –y el tejido cuya recuperación se puede seguir– es genuinamente humano. Este modelo ofrece, pues, una herramienta potente para empezar a comprender la parálisis cerebral en detalle y diseñar y probar intervenciones terapéuticas eficaces.

Este trabajo representa un avance espectacular en neurobiología, en los esfuerzos por replicar las funciones del cerebro humano fuera de su emplazamiento natural. Abre las puertas de par en par a nuevas posibilidades de investigar enfermedades de la corteza cerebral, como la parálisis cerebral y, a la vez plantea desafíos inéditos en bioética.

Una pregunta ética y filosófica que surge también promete ocupar a eticistas y filósofos por un tiempo. ¿A quién pertenece esa corteza? ¿Es corteza humana viviendo en un ratón, o es, de algún modo incierto, un ratón que empieza a pensar un poco como nosotros?

No es una pregunta ociosa. Cuanto más extenso y más funcional es el injerto, más se acerca la comunidad científica a un territorio donde la pregunta deja de ser retórica: ¿en qué punto un animal con suficiente tejido cerebral humano, suficientemente conectado, empieza a merecer alguna forma de consideración moral distinta a la que le damos a un ratón de laboratorio? Nadie sugiere que estos animales quiméricos hayan cruzado ese umbral. El propio Pașca ha sido cauteloso al respecto. Pero Anita Farahany, profesora de Derecho y Filosofía en Duke University, quien formó parte del panel de ética que asesoró ese mismo estudio, ya lo dice sin ambages: "No sé cómo considerar a la quimera que ha surgido". Es una señal de que la pregunta ha empezado a ser urgente.

*Pedro Romero es profesor emérito de la Facultad de Biología y de Medicina de la Universidad de Lausana, Suiza, y actual director médico y científico de Novigenix AI, Lausana